Blexit 2 mg

Grupo Terapéutico: Otros antipsicóticos.
Código ATC: N05AX16.

Trastorno Depresivo Mayor
La dosis inicial recomendada de brexpiprazol como tratamiento adyuvante es de 0,5 mg o 1 mg una vez al día. El ajuste de la dosis de 1 mg/día y hasta la dosis objetivo de 2 mg/día debe ocurrir a intervalos de hasta 1 semana, en base a la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. La dosis máxima recomendada es de 3 mg/día. Periódicamente reevaluar para determinar la necesidad de continuar y la dosis apropiada del tratamiento.

Esquizofrenia
la dosis inicial recomendada de brexpiprazol en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, es de 1 mg una vez al día los días 1 a 4. El rango de dosis objetivo recomendada es de 2 mg a 4 mg una vez al día. Titular a 2 mg una vez al día en el Día 5 hasta el Día 7, a continuación, a 4 mg en el Día 8 en función de la respuesta y la tolerabilidad clínica del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg.

Ajuste de la dosificación en la insuficiencia hepática.
En los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child-Pugh ≥7), la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia.

Ajuste de la dosificación en la insuficiencia renal.
En los pacientes con insuficiencia renal moderada, severa o terminal (depuración de creatinina Clcr <60 ml /minuto), la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia.

Tabla 1 Modificaciones en la Dosis en Pacientes Metabolizadores lentos del CYP206 y para su Administración Concomitante con inhibidores/inductores del CYP

*BLEXIT puede ser administrado sin ajuste de dosis en pacientes con TDM cuando se administra con inhibidores potentes del CYP206 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina).
•• Si se interrumpe el inductor del CYP3A4 coadministrado, reducir la dosis al nivel original durante 1 a 2 semanas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de tos excipientes.

Aumento de la Mortalidad en Pacientes de Edad Avanzada con Psicosis Relacionada a la Demencia Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo. Los análisis de 17 estudios controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en los pacientes tratados con el medicamento de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en los pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un estudio controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con el medicamento era aproximadamente 4,5%, en comparación con una tasa de alrededor del 2,6% en el grupo placebo. Brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

Reacciones Adversas Cerebrovasculares

En los estudios controlados con placebo con algunos medicamentos antipsicóticos en pacientes de edad avanzada con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), que incluyeron muertes, en comparación con los sujetos tratados con placebo.

Riesgo de Suicidio

La posibilidad de un intento de suicidio es inherente en las enfermedades psicóticas y el trastorno depresivo mayor (TDM). La terapia con medicamentos debe ir acompañada de una estrecha supervisión y el tratamiento clínico adecuado de los pacientes de alto riesgo.

En análisis agrupados de ensayos controlados con placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) que incluyeron aproximadamente 77,000 pacientes adultos, y más de 4,400 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos suicidas y los comportamientos en pacientes de 24 años o menos fueron mayores en los pacientes tratados con antidepresivos que en los tratados con placebo.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

Un complejo de síntomas potencialmente mortales a veces referido como síndrome neuroléptico maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con la administración de los medicamentos antipsicóticos incluido el brexpiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardiaco). Otros signos pueden ser la elevación de los niveles de creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, deben interrumpirse todos los medicamentos antipsicóticos incluido el brexpiprazol. Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia de medicamentos debe ser considerada cuidadosamente.

Discinesia Tardía

En pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos puede desarrollarse un síndrome de movimientos involuntarios, potencialmente irreversibles y discinéticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre los sujetos de edad avanzada, especialmente las mujeres ancianas, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, cuáles son los pacientes propensos a desarrollar el síndrome. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente en tratamiento con brexpiprazol, se debe considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.

Hiperqlucemia y Diabetes Mellitus

La hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte,ha sido reportada en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los pacientes tratados con antipsicóticos deben ser observados para detectar signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) deben ser monitoreados regularmente para detectar el empeoramiento del control de la glucosa.

Aumento de Peso y Dislipidemia

Los medicamentos antipsicóticos se han asociado con cambios en el metabolismo, incluido el aumento de peso y la dislipidemia. Se recomienda el control clínico de peso.

Aumento de peso

Esquizofrenia

El porcentaje de pacientes en los estudios de dosis fija a corto plazo que tuvieron un aumento de potencial y clínicamente relevante en el peso corporal (>7%) fue de 10,5% y 10,2% en los grupos de BLEXIT 2 y 4 mg/día, respectivamente, en comparación con 4,1% en el grupo placebo.  El incremento medio de peso corporal en los estudios a corto plazo en la última visita fue 1,2 kg para los grupos de BLEXIT 2 y 4 mg/día en comparación con 0,2 kg en el grupo de placebo.

En los estudios de esquizofrenia en diseño abiertos a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el valor basal hasta la última visita fue de 1,1 kg.

TDM

El porcentaje de pacientes en los estudios de dosis fija a corto plazo que tuvieron un aumento de potencial y clínicamente relevante en el peso corporal (> 7%) fue de 4,8 % y 2,2 % en los grupos de BLEXIT 2 y 3 mg/día, respectivamente, en comparación con 2,0% en el grupo placebo. El incremento medio de peso corporal en los estudios de dosis fija a corto plazo en la última visita fue de 1,6 kg en ambos grupos de BLEXIT de 2 y 3 mg/día en comparación con 0,3 kg en el grupo placebo. En los estudios de depresión de diseño abiertos a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el valor basal hasta la última visita, fue de 2,7 kg.

Lípidos

Esquizofrenia

En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con esquizofrenia, los cambios en el colesterol total, LDL colesterol y HDL colesterol en ayuno, fueron similares en los pacientes tratados con BLEXIT y placebo.

TDM

En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con TDM, los cambios en el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL en ayunas fueron similares en los pacientes tratados con BLEXIT y placebo.

Hipotensión Ortostática y Síncope

Las reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática pueden incluir mareos, vértigo y taquicardia. Generalmente, estos riesgos son mayores en el inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones adversas o con riesgo elevado de desarrollar complicaciones a causa de hipotensión, incluyen a aquellos con deshidratación, hipovolemia, tratamiento con medicación antihipertensiva, antecedentes de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia o alteraciones de la conducción), antecedentes de enfermedad cerebrovascular, así como los pacientes que no han sido tratados con antipsicóticos. En tales pacientes, considerar el uso de una dosis inicial más baja y la titulación más lenta y monitorear los signos vitales ortostáticos.

Convulsiones

Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos, brexpiprazol debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que potencialmente puedan reducir el umbral de convulsión. las condiciones que disminuyen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en pacientes de 65 años o más.

Regulación de la Temperatura Corporal 

La interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central ha sido atribuida a los antipsicóticos. Se recomienda precaución cuando se prescribe brexpiprazol a pacientes que presentarán las condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio intenso, exposición a calor extremo, que reciben medicación concomitante con actividad anticolinérgica o pacientes sujetos a una deshidratación.

Disfagia

La alteración de la motilidad esofágica y la aspiración se han asociado con la administración de medicamentos antipsicóticos. la neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con demencia de Alzheimer avanzada. Brexpiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Trastornos del Control de Impulsos/Conductas Compulsivas

Muy raramente se han reportado informes post-comercialización de trastornos del control de impulsos, incluyendo juegos de azar, en pacientes tratados con brexpiprazol y otros antipsicóticos con actividad agonista parcial de los receptores de dopamina. los pacientes con historia previa de trastornos del control de impulsos pueden estar en riesgo aumentado y deben ser monitoreados cuidadosamente. Debido a que los pacientes podrían no reconocer estas conductas como anormales, es importante que los médicos pregunten a los pacientes o sus cuidadores en forma específica acerca del desarrollo de nuevos o el aumento de trastornos del control de impulsos u otras conductas compulsivas mientras están siendo tratados con brexpiprazol. Debe hacerse énfasis que los síntomas de control de impulsos pueden estar asociados a trastornos subyacentes. las conductas compulsivas podrían resultar en daño al paciente y a otras personas, si no son reconocidos.

leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

Se han notificado casos de leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con agentes antipsicóticos. Se ha notificado agranulocitosis (incluidos los casos fatales) con otros agentes de esta clase. Los posibles factores de riesgo para la leucopenia y la neutropenia incluyen un recuento bajo de glóbulos blancos o recuento absoluto de neutrófilos preexistente y antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos. En pacientes con un recuento bajo de glóbulos blancos o bajo recuento absoluto de neutrófilos o un historial de leucopenia o neutropenia inducida por medicamentos, realice un hemograma completo durante los primeros meses de terapia. En tales pacientes, considere la interrupción de BLEXIT ante el primer signo de una disminución clínicamente significativa en el recuento de glóbulos blancos en ausencia de otros factores causantes. Se debe vigilar a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa. Si se producen síntomas o signos. tales como fiebre o signos de infección, se debe tratar rápidamente. Descontinuar BLEXIT en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos <1000 / mm3 y realizar conteo de glóbulos blancos hasta la recuperación.

Caídas

Los antipsicóticos, incluido BLEXIT, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, que puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, completar las evaluaciones de riesgo de caída al iniciar el tratamiento antipsicótico y recurrentemente para pacientes en tratamiento antipsicótico a largo plazo.

Al igual que con otros antipsicóticos que tienen el potencial de alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinas peligrosas, incluidos los vehículos de motor hasta estar seguros de que la terapia con brexpiprazol no los afecta negativamente.

Insuficiencia Hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child-Pugh ≥7) generalmente tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal; por lo tanto, la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día en pacientes con TDM y 3 mg una vez al día para los pacientes con esquizofrenia. En pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática (clases A, By C de Child-Pugh), el ABC de brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg), comparada con la de sujetos sanos pareados, se incrementó 24% en la insuficiencia hepática leve, aumentó 60% en la insuficiencia hepática moderada y no cambió en la insuficiencia hepática severa.

Insuficiencia Renal

Los pacientes con insuficiencia renal {Clcr <60 mL/minuto) tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función renal normal; por lo tanto, la dosis máxima recomendada es 2 mg una vez al día en pacientes con TDM y 3 mg una vez al día en pacientes con esquizofrenia. En pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr <30 mL/min), el ABC de brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg), comparado con los sujetos sanos pareados, se incrementó en 68%, mientras que su Cmax no se modificó.

No se ha establecido el uso seguro de brexpiprazol durante el embarazo o la lactancia; por lo tanto, la administración de brexpiprazol en el embarazo, en madres que amamantan, o en mujeres en edad fértil, requiere que se evalúen los beneficios del tratamiento frente a los posibles riesgos para la madre y el niño.

Los recién nacidos expuestos a los medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Se han reportado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras que en algunos casos los síntomas se han autolimitado, en otros casos los recién nacidos han requerido ingresar a la unidad de cuidados intensivos y una hospitalización prolongada.

Se desconoce el efecto de brexpiprazol sobre el trabajo de parto y el parto mismo en los seres humanos. El parto en las ratas no se vio afectado por brexpiprazol.

Brexpiprazol se excretó en la leche de ratas durante la lactancia. Se desconoce si brexpiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se debe decidir la interrupción de la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta el riesgo que conlleva la interrupción del medicamento para la madre.

La seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años aún no ha sido evaluada sistemáticamente.

Los estudios clínicos de brexpiprazol no incluyeron un número suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En los estudios a largo plazo no se identificaron nuevas preocupaciones de seguridad en pacientes mayores de 65 años con TDM (N=132) tratados con 1-3 mg de BLEXIT, como tratamiento adyuvante a la terapia antidepresiva continuada durante 26 semanas. En general, la dosis para un paciente de edad avanzada debe administrarse con precaución, usualmente iniciando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos.

Con base en los resultados de un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK), el perfil de PK de la administración oral una vez al día de Brexpiprazol (hasta 3 mg/día durante 14 días), como terapia complementaria en el tratamiento de sujetos de edad avanzada (70 a 85 años de edad, N = 11) con TDM, fue comparable al de los sujetos adultos con TDM.

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada a demencia, tratados con medicamentos antipsicóticos, tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo.

5.2.4 Otras Poblaciones Especiales
No se requiere ajuste de la dosis de Brexpiprazol en función del sexo, raza o estado de tabaquismo del paciente [véase 9.2.4 Poblaciones especiales].

Brexpiprazol es predominantemente metabolizado por la CYP3A4 y CYP2D6. Con base en los resultados de los estudios de interacción medicamentosa, la dosificación debe ajustarse a la mitad de la dosis recomendada en los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o CYP3A4. En función de las estimaciones de los análisis de PK de la población, se espera que los metabolizadores rápidos (EM) del CYP2D6 que reciben inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6 o los metabolizadores lentos (PM) del CYP2D6 que reciben inhibidores potentes del CYP3A4, tengan concentraciones de Brexpiprazol de 4 a S veces más altas aproximadamente; posteriormente, la dosis de Brexpiprazol debe ser acompañada con una. reducción de su dosis a X de la dosis recomendada en estas situaciones [véase Dosis, de acuerdo a la edad, forma de usar y vía de administración].

Si se utiliza Brexpiprazol concomitantemente con un potente inductor del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina), es necesario aumentar la dosis de Brexpiprazol en dos veces y ajustar aún más que en función de la respuesta clínica [véase Dosis, de acuerdo a la edad, forma de usar y vía de administración].

6.1 Medicamentos

Potencial de otros Medicamentos para Afectar a BREXPIPRAZOL:

Quinidina y Otros lnhibidores Potentes del CYP2D6

la co-administración de una dosis única de 2 mg por vía oral de brexpiprazol con quanidina (324 mg/día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP206, aumentó el AUC de brexpiprazol en un 94%.

Ketoconazol y Otros lnhibidores Potentes del CYP3A4

la coadministración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP3A4, con una dosis oral única de 2 mg de brexpiprazol, aumentó el AUC de brexpiprazol en un 97%.

Ticlopidina y Otros lnhibidores del CYP2B6

la coadministración de una dosis oral única de 2 mg brexpiprazol con ticlopidina (250 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2B6, no tuvo efecto sobre brexpiprazol.

Rifampicina y otros Inductores del CYP3A4

la coadministración de rifampicina (600 mg dos veces al día durante 12 días), un potente inductor del CYP3A4, con una dosis oral única de 4 mg de brexpiprazol, dio como resultado en un 31% y un 73% de disminución aproximada en la Cmax y AUC de brexpiprazol.

Modificadores del pH del Ácido Gástrico

la coadministración de omeprazol (40 mg una vez al día, S días), un inhibidor de la bomba de protones ampliamente utilizado (IBP), con una dosis oral única de brexpiprazol (4 mg) no produjo ningún efecto sobre la absorción de brexpiprazol. Tampoco se espera que otros modificadores del pH del ácido gástrico (IBP, antagonistas del receptor H2, etc.) afecten la absorción de brexpiprazol.

Potencial de BREXPIPRAZOL para Afectar a Otros Medicamentos

Con base en los resultados de los estudios in vitro, es poco probable que brexpiprazol cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Los estudios clínicos muestran que brexpiprazol oral (2 mg/día, 5 días) no tuvo ningún efecto sobre el metabolismo del dextrometorfano (un sustrato del CYP2D6), lovastatina (un sustrato del CYP3A4) o bupropion (un sustrato del CYP2B6). Brexpiprazol no afecta la absorción de los medicamentos que son sustratos del transportador de BCRP (rosuvastatina) y el transportador de PgP (fexofenadina).

Alimentos

La ingesta de alimentos no tiene efecto sobre la farmacocinética de brexpiprazol.

DATOS DE ESTUDIOS CLINICOS EN TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

La Tabla 2 muestra la incidencia de reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos 2% de los pacientes del grupo tratado con 1-3 mg de brexpiprazol +terapia antidepresiva (TAO) y que se observaron con mayor frecuencia que con placebo.

Tabla 2 Reacciones Adversas Reportadas en > 2% de los Pacientes Tratados con Brexpiprazol y que Ocurrieron con Mayor Incidencia que los Pacientes Tratados con Placebo en Estudios Clínicos a Corto Plazo, Controlados con Placebo, en Terapia Adyuvante del TDM

Las reacciones adversas que ocurrieron con <2% y con diferencia entre brexpiprazol y placebo >0.5% en estudios clínicos a corto plazo. controlados con placebo. en terapia adyuvante del TDM. consistieron en palpitaciones. blefaroespasmo. dolor dental. hipersecreción salival, infección del tracto urinario. aumento de prolactina en sangre. disminución de cortisol en sangre. aumento de la aminotransferasa de aspartado. Espasmos musculares. tensión. sudoración nocturna e hipertensión.

Reacciones Adversas Seleccionadas

Síntomas extrapiramidales

En los tres estudios de dosis fijas, controlados con placebo, de dosis fija y un estudio controlado con placebo, de dosis flexible, de 6 semanas en TDM en pacientes tratados con brexpiprazol, la incidencia de eventos relacionados a SEP. excluyendo eventos de acatisia, fue del 5% versus 3% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 8% versus 3% en los pacientes tratados con placebo.

Ganancia de Peso

En los estudios a largo plazo de diseño abierto en TDM, el promedio del cambio en el peso corporal desde el registro basal hasta la última visita, fue de 2.6 kg (N=2232). La cantidad de pacientes con un incremento >7% en el peso corporal en la última visita, fue de 22.12% (494/2232) y con una disminución >7% en el peso corpora l, fue del 3.2% (72/2232). A las 52 semanas, la cantidad de pacientes con un incremento > 7% en el peso corporal fue de 28.2% (286/1013) y con una disminución> 7% en el peso corporal fue del 3.7% (37/1013). La ganancia de peso condujo a la descontinuación del medicamento del estudio en el 3.8% (84/2240) de los pacientes.

Hallazgos en la Química Clínica

Glucosa en Ayuno

En los estudios a largo plazo de diseño abierto en TDM, el 5.22% de los pacientes con niveles basales normales de glucosa en ayuno, experimentaron un cambio desde el valor normal al alto mientras tomaban brexpiprazol, el 24.35% de los pacientes con glucosa en ayuno con valores limítrofes, experimentaron cambios desde el valor limítrofe hacia valor alto. En combinación, el 9.06% de los pacientes con niveles normales o limítrofes de glucosa en ayuno experimentaron cambios hacia valores altos de la glucosa en ayuno durante los estudios a largo plazo en TDM. El promedio del cambio desde el registro basal hasta la última visita en la glucosa en ayuno, en los estudios a largo plazo de diseño abierto, fue de 3.53 [2.00] mg/dl.

Lípidos en Ayuno

En los estudios a largo plazo de diseño abierto, los cambios en los niveles basales de colesterol en ayuno desde normal a elevados, fueron reportados en 8.65% (colesterol total), 3.20% (LDLcolesterol) y los cambios en el valor basal de normal a bajo, fueron reportados en el13.30% (HDLcolesterol) de los pacientes que tomaron brexpiprazol. De los pacientes con niveles basales normales de triglicéridos, el17.26% experimentó cambios hacia valores altos y 0.22% experimentaron cambios hacia niveles muy altos de triglicéridos. En combinación, el 0.61% de los pacientes con valores normales o limítrofes de triglicéridos en ayuno, experimentaron cambios hacia valores muy altos de triglicéridos en ayuno durante los estudios a largo plazo en TDM. El

promedio de los cambios desde el registro basal en las HDL–colesterol en ayuno, LDL–colesterol en ayuno, colesterol en ayuno y triglicéridos en ayuno hasta la última visita en los estudios a largo plazo de diseño abierto, fue de 2.13 [-2.00] mg/dL, 1.36 [1.00] mg/dl, 0.05 [0.00] mg/dl y 11.46 [8.00] mg/dl, respectivamente.

DATOS DE ESTUDIOS CLINICOS EN ESQUIZOFRENIA

La Tabla 3 muestra la incidencia de reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos el 2% de los pacientes en el grupo tratado con 2-4 mg de brexpiprazol y se observaron con mayor frecuencia que con placebo.

Tabla 3. Reacciones Adversas Reportadas en > 2% de los Pacientes Tratados con Brexpiprazol y que Ocurrieron con Mayor Incidencia que en los Pacientes Tratados con Placebo, en los Estudios Clínicos a Corto Plazo, Controlados con Placebo en Esquizofrenia1

Las reacciones adversas que ocurrieron en <2% y con diferencia de >0.5% entre brexpiprazol y placebo en los estudios clínicos a corto plaZ01 controlados con placebo en esquizofrenia a incluyeron dolor abdominal superior1 caries dental, flatulencia 1 dolora aumento de la presión sanguínea, aumento de triglicéridos en sangre. dolor en extremidades. mialgias. sedación. tos y exantema.

Síntomas Extrapiramidales

En los estudios de dosis fijas1 controlados con placebo, de 6 semanas en esquizofrenia, en los pacientes tratados con 2-4 mg brexpiprazol, la incidencia de eventos relacionados a SEP reportados. excluyendo eventos de acatisia 1 fue del 12% versus 10% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 6% versus 5% en los pacientes tratados con placebo.

Ganancia de Peso

En los estudios a largo plazo de diseño abierto en esquizofrenia, el promedio del cambio en el peso corporal desde el registro basal hasta la última visita, fue de 1.0 kg (N=1468). La cantidad de pacientes con un aumento >7% en el peso corporal en cualquier visita1 fue del17.9% (226/1257) y con una disminución de > 7% en el peso corporal en cualquier visita 1 fue del 8.2% (104/1257). La ganancia de peso condujo a la descontinuación del medicamento del estudio en el 0.4% (5/1265) de los pacientes. Hallazgos en la Química Sanguínea

Glucosa en ayuno

En los estudios a largo plazo de diseño abierto en esquizofrenia, el 7% de los pacientes con niveles basales normales de glucosa en ayuno experimentó un cambio desde valor normal hacía nivel alto mientras tomaban brexpiprazol, el17% de los pacientes con niveles limítrofes de glucosa en ayuno experimentaron cambios desde valores limítrofes hasta niveles altos. En combinación, el 9% de los pacientes con niveles normales o limítrofes en la glucosa en ayuno, experimentaron cambios hasta niveles altos en la glucosa en ayuno durante los estudios a largo plazo en esquizofrenia. El promedio del cambio desde el valor basal a la última visita en la glucosa en ayuno en los estudios a largo plazo de diseño abierto, fue de 2.35 [2.00] mg/dl.

Lípidos en Ayuno

En los estudios a largo plazo de diseño abierto, los cambios en los valores basales de colesterol en ayuno desde lo normal a altos, fueron reportados en el 6% (colesterol total), 3% (LDL-colesterol) y los cambios en los registros basales de valores normales a bajos, fueron reportados en el 20% (HDL-colesterol) de los pacientes que tomaron brexpiprazol. De los pacientes con valores basales normales de triglicéridos, el14% experimento cambios hacia valores altos y el 0.3% experimentó cambios a valores muy altos de triglicéridos. En combinación, el 0.5% de los pacientes con niveles normales o limítrofes de triglicéridos en ayuno, experimentó cambios hacía niveles muy altos de triglicéridos en ayuno durante los estudios a largo plazo en esquizofrenia. El promedio del cambio desde el registro basal en las HDL-colesterol en ayuno, LDL-colesterol en ayuno, colesterol en ayuno y triglicéridos en ayuno hasta la última visita en los estudios a largo plazo de diseño abierto, fue de 0.89 [1.00] mg/dl, -0.97 [–1.00] mg/dL, 0.05 [0.001 mg/dl y -0.40 [–2.00] mg/dL, respectivamente.

Hallazgos Adicionales Observados en los Estudios Clínicos de Esquizofrenia

Las reacciones adversas reportadas en la fase de mantenimiento de 52 semanas de un estudio aleatorizado de retiro, controlado con placebo en adultos con esquizofrenia, fueron comparables a las reacciones reportadas en los estudios a corto plazo de dosis fija en esquizofrenia. 

7.2 Notificación posterior a la comercialización

Se ha notificado la siguiente reacción adversa durante el período posterior a la comercialización de brexpiprazol. Se desconoce la frecuencia de la reacción adversa notificada. 

• Trastornos del sistema nervioso: Síndrome neuroléptico maligno.

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con brexpiprazol. El lavado gástrico y el tratamiento con un emético pueden ser útiles inmediatamente después de la sobredosis. En caso de sobredosis, se debe obtener un electrocardiograma y si está presente la prolongación del intervalo QT, se debe instituir la monitorización cardiaca. De lo contrario, el tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en la terapia de apoyo, manteniendo vías respiratorias, oxigenación y ventilación adecuadas, y tratamiento de los síntomas. la estrecha supervisión y control médico debe continuar hasta que el paciente se recupere.

El carbón activado por vía oral y el sorbitol (50 g/240 mi), administrados una hora después de la ingestión oral de brexpiprazol, disminuyeron la Cmax y AUC de brexpiprazol en aproximadamente un 5% a un 23% y un 31% a un 39% respectivamente; sin embargo, no hay suficiente información disponible sobre el potencial terapéutico del carbón activado en el tratamiento de una sobredosis con brexpiprazol. Aunque no hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis con brexpiprazol, la hemodiálisis es poco probable que sea útil en el tratamiento de la sobredosis, ya que brexpiprazol se une fuertemente a las proteínas plasmáticas.